Doenças Negligenciadas - Leishmaniose

A leishmaniose cutânea é a forma da doença que afeta a pele, causa úlceras no rosto, nos braços e pernas, o que resulta em sérias deficiências físicas e problemas sociais. A leishmaniose mucocutânea, sempre derivada da forma cutânea, causa ulceração, seguida da destruição de membranas mucosas e do tecido do nariz, da boca e da garganta. Ela pode levar à morte por infecção secundária das vias respiratórias. A leishmaniose cutânea e a mucocutânea se espalharam na América Latina desde a época dos Incas: as máscaras fúnebres sem nariz dão o testemunho da presença desta doença "que come a carne". O Peru é um dos países mais afetados por leishmaniose cutânea e mucocutânea. A Bolívia, o Brasil e o Peru contabilizam 90% de todos os casos mundiais. O número de pessoas infectadas aumentou consideravelmente desde o início dos anos 80, seguindo a migração sazonal de agricultores em grande escala.

A forma mais perigosa da doença, no entanto, é a leishmaniose visceral ou Calazar. Se não for tratado, o Calazar é fatal e os sintomas incluem febre, perda de peso e crescimento anormal do baço e do fígado. A maioria das pessoas dos países centrais nunca ouviu falar nesta doença, mas ela é comum no Brasil, na Índia, no Nepal e em partes da África Central, sendo conhecida por devastar populações de cidades inteiras. O Calazar é algumas vezes visto como uma infecção paralela em pacientes com HIV/aids.As leishmanioses são causadas pelo Leishmania, um parasita microscópico transmitido pela picada de mosquitos. Cerca de trinta espécies de insetos podem transportar o parasita, transmitido a eles por animais domésticos ou silvestres infectados, como roedores e cachorros.

Leishmaniose visceral ou Calazar
Na Ásia e no leste da África, o Calazar se espalha entre as pessoas através da picada de um mosquito (Lutzomya ssp) que carrega o parasita, a Leishmania donovani. O parasita então se multiplica no corpo da vítima, invadindo o sistema imunológico. No entanto, nem todas as pessoas infectadas desenvolvem a doença. Elas costumam adoecer se a sua imunidade estiver enfraquecida por desnutrição ou por outra doença, como o HIV/aids.

Sintomas...
É comum os infectados permanecerem assintomáticos e há evidências de que o número de infecções assintomáticas ultrapassa o de infecções sintomáticas. Estima-se que apenas 30% dos casos são notificados, e que milhões de novas infecções a cada ano não são registradas.É difícil diagnosticar o Calazar clinicamente porque os primeiros sintomas se parecem com os de outras doenças tropicais mais comuns, como a malária, incluindo aumento do abdômen, inchaço do baço e fígado, episódios de febre, diarréia, e anorexia. A forma atual mais confiável de diagnóstico nos países africanos é a aspiração do baço, porém este procedimento é invasivo e pouco adaptado a ambientes em áreas remotas sem estrutura médica permanente.

Fonte: DNDI
http://www.dndi.org.br/Portugues/leishmaniose.aspx

Distribuição e tratamentos

O Calazar persiste hoje em áreas muito pobres, remotas, e às vezes politicamente instáveis, para onde é muito difícil levar assistência médica. Os pacientes têm pouco acesso a medicamentos a preços acessíveis e a medidas preventivas. A doença é endêmica em 88 países, onde 350 milhões de pessoas estão sob risco de infecção. Quase todos os 500 mil novos casos anuais provenientes de epidemias recorrentes, ocorrem nas áreas rurais do continente indiano (Índia, Nepal, Bangladesh), Brasil, e Sudão.

- Tratamentos atuais...

Os medicamentos mais usados contra o Calazar são baseados em compostos antimoniais pentavalentes (estibogluconato de sódio e antimoniato de meglumina), e têm papel fundamental na terapia mundial há mais de 70 anos.

No entanto, o tratamento é doloroso, os medicamentos são injetáveis e apresentam efeitos colaterais tóxicos, podendo ser fatais. Além disso, eles já não são eficazes em algumas partes da Índia. Há alguns medicamentos alternativos, porém com uma série de restrições:

-AmBisome®: A anfotericina B Apesar de injetável, não requer muito tempo de tratamento (máximo de 10 dias), recupera os pacientes dentro de algumas horas após a primeira dose, e apresenta poucos efeitos colaterais. A desvantagem é que há apenas um fabricante e é extremamente caro - o melhor preço atualmente oferecido varia entre US$1.500 - 2.400 por tratamento, muito além do alcance da maioria dos pacientes.
-Miltefosina: Em meados dos anos 90, descobriu-se que este medicamento oncológico era eficaz contra o Calazar. É o primeiro medicamento de uso oral para tratar a doença, mas tem registro de uso apenas na Índia. A desvantagem é que o tratamento dura 4 semanas, e há restrições de uso em gestantes e crianças.
-Paromomicina: A eficácia deste antigo antibiótico contra o Calazar foi descoberta acidentalmente em 1960. Mas o medicamento ficou parado no pipeline de pesquisa porque "não seria capaz de gerar muito dinheiro". Além disso, a sua formulação atual ainda não tem registro para uso em nenhum lugar do mundo.

O TDR/OMS e o Institute of One World Health (IOWH) estão trabalhando para conseguir registrar o medicamento na Índia.

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Fonte: DNDI (Doenças negligenciadas)

http://www.dndi.org.br/Portugues/leishmaniose.aspx

Classificação das espécies

Existe uma enorme dificuldade na classificação das espécies do gênero Leishmania, Devido a grande semelhança morfológica entre elas. Inicialmente, o gênero Leishmania tinha suas espécies identificadas em Função do aspecto clínico das doenças, muito embora os dados epidemiológicos Envolvendo uma grande Variedade de vetores e reservatórios sugerisse que este gênero seria certamente composto de populações de parasitas extremamente heterogêneas. Critérios Baseados em extrínsecos, que tendem uma Gerar uma classificação artificial, tais como comportamento do parasita em cultura e em hamster, Lainson e Shaw reuniram as espécies de Leishmania em 3 complexos: Complexo Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana e Leishmania donovani.

A classificação atual das espécies deste gênero baseia-se em características clínicas e epidemiológicas, apoiada por aspectos biológicos, bioquímicos e moleculares.
Diferenças morfológicas entre Shaw como espécies parasitas do homem foram demonstradas por & Lainson, usando técnicas de impressão fixação, coloração e microfotografia. Mais recentemente, vários pesquisadores têm empregado métodos bioquímicos para caracterização de parasitas, como uma densidade de flutuação do DNA nuclear e do cinetoplasto, hibridização de ADN e ARN, análise eletroforética de produtos fazem e por clivados cinetoplasto enzimas de restrição esquisodema (), mobilidade eletroforética de isoenzimas, radiorespirometria, anticorpos monoclonais e Análise de antígenos de diferenciação promastigotas em ou seus fatores de excreção.

Atualmente aceita-se como razoável classificar como Leishmanias que infectam o homem complexos em fenotípicos, agrupados em dois subgéneros, cada um englobando várias espécies:

a) Subgênero Viannia que inclui o complexo braziliensis, guyanensis, lainsoni, naifi, como em desenvolvimento apresentam Leishmanias pobre meio de cultivo NNN convencional, desenvolvimento lento ou visceralizante em hamsters experimentalmente infectados e Desenvolvem-se no intestino posterior do flebotomíneo, aderidos à parede, na região do piloro
b) Subgênero Leishmania (que inclui o complexo mexicana, mexicana, infantum, amazonensis, enrietii, hertigi) Hamster, como Leishmanias em cultura crescem facilmente, provocam grandes lesões nodulares em, para as extremidades com metástases e se Desenvolvem não intestino anterior e médio do flebotomíneo.

No Mundo Novo, são reconhecidas oito espécies de Leishmanias Responsáveis pela doença no homem, pertencentes ao subgênero Viannia (V) e Leishmania (L):

- "Leishmania braziliensis (V)" (Vianna, 1911): causa lesões cutâneas e mucosas com ampla distribuição geográfica da América Central ao Norte da Argentina.

- "Leishmania guyanensis (V)"(Floch, 1954): causa Ocorre predominantemente lesões cutâneas e na parte da América do Sul, restrita à Bacia Amazônica.

- "Panamensis Leishmania (V)"(Lainson & Shaw, 1972): causa predominantemente lesões cutâneas, ocorre e na América Central e Costa Pacífica da América do Sul.

- "Leishmania (V) lainsoni"(Silveira e cols., 1987): causa lesões cutâneas e Ocorre no norte do Estado do Pará, na Região Amazônica do Brasil.

- "Leishmania (L) mexicana"Ocorre E (Biagi, 1953): causa lesões cutâneas e eventualmente difusas (anérgicas) no México e América Central.

- "Leishmania (L) amazonensis"(Lainson & Shaw, 1972): causa lesões cutâneas difusas e eventualmente (anérgicas) e Ocorre desde a América Central até o norte, nordeste e sudeste da América do Sul.

- "Leishmania (L) venezuelensis" (Bonfante-Garrido, 1980): causa lesões cutâneas e Ocorre na Venezuela.

- "Leishmania (L) chagasi"(Cunha & Chagas, 1937): causa uma forma visceral com febre, anemia, hepatoesplenomegalia, emagrecimento e Ocorre do México ao norte da Argentina, com predomínio no Nordeste brasileiro.

As espécies diferentes do gênero Leishmania produzem Grande variedade de manifestações clínicas que dependem da interação entre a resposta imune do hospedeiro vertebrado e invasividade da, tropismo e patogenicidade deste parasita.

Fonte: FioCruz
http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/leishext/html/classifica__o_das_esp_cies.htm

Imuno-patologia

As formas flageladas (promastigotas) Transmitidas pela picada de flebótomos macrófagos nos penetram e se tranformam em amastigotas que vão se multiplicar dentro de Vacúolos parasitóforos. A relação parasito / hospedeiro depende do perfil de linfocinas induzidas ao início da infecção tem como Sido evidenciado no modelo murino experimental, Cuja infecção pela L. major vem sendo bastante estudada. A atividade leishmanicida de macrófagos depende da produção de radicais livres como O2 e NO2, em resposta ao interferon gama (IFN-gama). O equilíbrio da infecção depende de alguns fatores: Após a penetração, como leishmânias induzem uma produção de TNF-alfa pelos macrófagos, o que potencializa uma ação do IFN-gama que vai Promover uma ativação dos macrófagos. Por outro lado também induz uma produção de TGF-beta que inibe o IFN-gama, estando, portanto, não relacionada à ativação dos macrófagos. Dentro da dinâmica do processo inflamatório, em sua fase inicial, temos que assinalar que as células NK produzem IFN-gama e as plaquetas, que Rapidamente chegam ao foco inflamatório, São Capazes de transportar TGF-beta.Este complexo de ações determina o estado de resistência do hospedeiro esta uma infecção, fato que é controlado geneticamente. Assim temos, por exemplo, no modelo murino, linhagens de camundongos que são resistentes à L. major (camundongos C57BL / 6) Cujas espontameamente lesões se curam após desenvolverem lesões cutâneas e se Tornam resistentes à reinfecção. Nesta resistência, populações de perfil com células Th2 de linfocinas do tipo: IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; enquanto sub-populações Th1 Produz IL-2, IFN-gama e TNF-alfa. Tanto quanto Th1 Th2 produzem IL-3 e GM-C5F.Devemos salientar também que uma presença de leishmania interior de macrófagos não interferir com uma apresentação do antígeno pode influenciar e no curso da doença. Um outro fato que também tem chamado a atenção de alguns pesquisadores é o efeito imunossupressor de componentes da saliva do flebótomo.Por outro lado, linhagens de camundongos Balb / c Desenvolvem uma infecção Cujas lesões não cicatrizam, Evoluem para necrose e, em geral, ocorre uma perda do membro. Além disso, há formação de metástases e os camundongos morrem algumas semanas em. Th1 e Th2 Têm uma participação importante, cujos resultados estão Arqvive extremamente bem. A análise dos perfis de linfocinas produzidas por estas duas sub-populações de células CD4 + lifócitos camundongos mostraram que de linhages Sensíveis Balb / c linfocinas produzem Th2 do perfil.O sistema imune da pele tem Sido definido como um complexo de reações imunológicas e de células correlacionadas uma estes fenômenos que Ocorrem na região cutânea. As células do sistema imunológico interagem com uma resposta imune cutâneo, Envolvendo um conjunto de fatores humorais que pueden estar relacionados com uma imunidade natural (queratinócitos, histiócitos, monócitos, granulócitos e Mastócitos COM) ou uma imunidade adquirida (células de Langerhans, células T e células endoteliais). O sistema imune da pele participa de Kikyo imuno Mecanismos Regulatórios na leishmaniose cutânea.As células de Langerhans expressam em sua membrana antígenos de histocompatibilidade de classe II e funcionam como células apresentadoras de antígeno, podendo ser colonizadas pelo parasito, como já foi demonstrado no modelo experimental. A epiderme de pacientes com leishmaniose cutânea localizada (LCL) apresenta-se com um número elevado de células de Langerhans e queratinócitos expressando ICAM-1 e MHC II, nesta predominando uma resposta TH1. A leishmaniose mucocutânea (LMC) é Caracterizada pela expressão exacerbada de ICAM-1 e HLA-DR pelos queratinócitos, uma deficiência de células de Langerhans, o movimento de células T na epiderme e um granuloma do tipo Th1 e Th2. Na leishmaniose cutânea difusa (LCD), os queratinócitos não expressam ICAM-1 ou HLA-DR, existem poucas células de Langerhans e uma produção de citoquinas incompleta.
Na LCD o granuloma exibe uma resposta Th2.

Fonte: FioCruz
http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/leishext/html/imuno-patologia.htm

Forma Mucocutânea

Uma terceira forma clínica que ocorre na leishmaniose do Novo Mundo se caracteriza por apresentar uma imunidade celular exarcebada e lesões altamente destrutivas causando deformações desfigurantes da região oral e nazofaringea que aparecem tardiamente após a cicatrização das lesões primárias. Esta forma chamada de Leishmaniose Mucocutânea (LMC), apresenta um granuloma constituido de linfócitos e macrófagos, com poucos parasitos. A frequência de lesões de mucosa no estado do Rio de Janeiro é mais baixa que em outras regiões sugerindo uma heterogeneidade maior na espécie L. braziliensis. Pacientes com leishmaniose cutânea causada por L. braziliensis podem apresentar cura espontânea numa determinada porcentagem de casos. Fato verificado em pacientes que se recusaram a receber o tratamento ou em casos de gestantes.
A cicatrização espontânea pode ocorrer entre seis meses e um ano após o início da infecção e em alguns poucos casos ocorre reativação da lesão como existe a possibilidade de aparecimento de metástases, bem como de agravamento por viroses concomitantes ou ainda casos em que as lesões progridem e podem ser desfigurantes ou extensas, o tratamento pelo Glucantime é recomendado como rotina.

Fonte: FioCruz
http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/leishext/html/leishmaniose_mucocut_nea.htm

Forma Cutânea

No Novo Mundo a forma cutânea é chamada de Leishmaniose Cutânea Americana (LCA), e apresenta uma grande variedade de manifestações clínicas, histopatológicas e imunológicas.
Dentro deste espectro podem ocorrer casos assintomáticos que são reconhecidos durante inquéritos epidemiológicos em indivíduos que possuem região de Montenegro positiva, mas não apresentam cicatrizes nem história de lesões, outros têm formas subclínicas que envoluem para cura espontânea, um terceiro grupo apresentam lesões ulcerativas mais ou menos extensas no local da inoculação. Temos ainda a Leishmaniose Cutânea Localizada (LCL), com ou sem comprometimento do sistema linfático (adenopatia satélite) formando um verdadeiro complexo cutâneo ganglionar.
Finalmente temos formas metastáticas cutâneas ou mucosas chamadas de Leishmaniose Cutâneo Difusa (LCD) e Leishmaniose Mucocutânea (LMC) respectivamente.
No caso da forma LCL cuja lesão aparece após um período de latência de 30 dias e permanece restrita ao local da inoculação, ocorrendo uma imunidade mediada por células que aparece expressa numa região de hipersensibilidade celular denominada Região de Montenegro que pode ser negativa em lesões recentes.

As lesões ulceradas mostram um grau variável de hiperplasia de células epidérmicas, que dependem do tempo de evolução e do tipo de lesão produzida. O desenvolvimento das lesões dependem do estado imunitário do paciente e alguns fatores são importantes como por exemplo:
1) Estado de imunodeficiência adquirida por subnutrição
2) Associaÿão com a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS)
3) Imunodeficiência causada por outros vírus que não o HIV, como por exemplo o vírus causador da rubéola, muitas vezes também associado com a subnutrição. Muito embora a rubéola provoque uma imunodepressão transitória, aparecendo concomitantemente com o início de uma infecÿão leishmaniótica , ela induz um rápido crescimento da lesão. Nestes casos a densidade de parasitos está correlacionada ao crescimento da lesão.

De modo análogo infecções concomitantes com Epstein-Barr Vírus (EBV) em paciente com leishmaniose visceral causada por Leishmania infantum parece agravar o curso da doença. Na realidade, existe evidências de que a maioria das infecções por Leishmania infantil são subclínicas ou assintomáticas e que apenas um pequeno número de crianças infectadas tem um curso de infecção que progride para leishmaniose visceral ativa.
Os fatores determinantes desta evolução são desconhecidas e uma das evidências mais sugestivas são infecções viróticas concomitantes capazes de induzirem um estado de supressão.
Histologicamente a LCL apresenta uma lesão granulomatosa, formada por infiltrado linfocitário, e um número variável de células epitelióides. Este granuloma se estrutura a medida que a lesão perdura, mostrando neste caso, células gigantes.
A carga parasitária nas lesões de formas localizadas dependem também da espécie de Leishmania: L. braziliensis induz lesões variáveis em termos dermatológicos mas em geral a carga parasitária é insignificante; L. major apresenta mais parasitos e L. amazonensis tanto no homem como no modelo murino apresenta lesões muito mais ricas. L. amazonensis, juntamente com L. mexicana são espécies responsáveis pelos casos de formas difusas descritos na leishmaniose cutânea do Novo Mundo que são caracterizadas por um estado de anergia seletiva da imunidade celular. Estes pacientes não respondem aos testes cutâneos de Montenegro, mas respondem à Tuberculina, Lepromina e testes cutâneos relativos a infecções por fungos. As lesões, em geral nodulares envolvendo grande parte do corpo, contém numerosos macrófagos indiferenciados repletos de parasito e apresentam poucos linfócitos e células plasmáticas e foram denominados de histiocitomas.

Fonte: FioCruz
http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/leishext/html/leishmaniose_cut_nea.htm